لوماكراس سوتوراسيب 索托拉西布

سوتوراسيب دواءٌ مُوَجَّه يستهدف طفرة KRAS G12C، ويُستخدم بشكلٍ رئيسي لعلاج المرضى المصابين بأورامٍ صلبة، مثل سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدم (NSCLC)، الحامل لهذه الطفرة. يرتبط هذا الدواء ارتباطًا لا رجعة فيه بالبروتين الطافر، مما يُثبِّط مسارات إشارات نمو الورم. وبصفته أول دواءٍ فمويٍّ مُوَجَّه مُعتمد لطفرة KRAS، يُوفِّر سوتوراسيب خيارًا جديدًا للمرضى الذين فشلت علاجاتهم السابقة.

أولًا: آلية العمل والدواعي

تُعَدُّ طفرات جين KRAS طفراتٍ مُحفِّزة شائعةً في السرطان، وخاصةً في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (حوالي 13%) وسرطان القولون والمستقيم (حوالي 3-5%). في السابق، كان استهداف بروتين KRAS صعبًا نظرًا لسطحه الأملس. لكن تطوير سوتوراسيب يتغلب على هذه الصعوبة.

آلية العمل: يستهدف سوتوراسيب منطقة “المفتاح الثاني” من بروتين KRAS G12C الطافر، ويحبسه في حالة غير نشطة، ويمنع الإشارات المؤدية إلى السرطان (مثل مسار MAPK). دواعي الاستعمال: حصل على موافقة مُعجّلة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 2021 للمرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم موضعيًا أو النقيلي الحامل لطفرة KRAS G12C، والذين فشلوا في علاج جهازي سابق واحد على الأقل.

II. الفعالية والسلامة السريرية
بيانات الفعالية:
العلاج الأحادي: في التجربة السريرية CodeBreaK 100، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) حوالي 37.1%، وبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض (PFS) 6.8 شهرًا، وبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة الكلي (OS) 12.5 شهرًا.

العلاج المركب: قد يُعزز الجمع بين العلاجين مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية أو مثبطات MEK من الفعالية.

التفاعلات العكسية:
التفاعلات الشائعة: إسهال (31%)، غثيان (19%)، واضطرابات في وظائف الكبد (ارتفاع في مستويات إنزيمي ALT/AST)، ومعظمها من الدرجة 1-2.
التفاعلات العكسية الشديدة: عانى حوالي 20% من المرضى من تفاعلات عكسية من الدرجة 3-4، مما استدعى تعديل الجرعة أو التوقف عن تناول الدواء بناءً على الأعراض. 3. الاحتياطات
الفحص الجيني: تأكد من وجود طفرة KRAS G12C عن طريق خزعة نسيجية أو سائلة قبل الاستخدام.
الجرعة وطريقة الاستخدام: الجرعة الموصى بها هي 960 ملغ يوميًا عن طريق الفم، تؤخذ على معدة فارغة (ساعة واحدة قبل الوجبات أو ساعتين بعدها).
متطلبات المراقبة:
راقب وظائف الكبد بانتظام قبل وأثناء العلاج. في حال ارتفاع مستويات إنزيمي ALT/AST إلى الدرجة 3 أو أعلى، توقف عن العلاج.
انتبه لتفاعلات الجهاز الهضمي وقدم رعاية داعمة للأعراض حسب الحاجة.
4. القيود وتوجيهات البحث
مقاومة الأدوية: يُصاب بعض المرضى بمقاومة مكتسبة للأدوية في غضون أشهر من العلاج. قد تتضمن الآلية طفرات ثانوية (مثل KRAS Y96D) أو تنشيط مسارات إشارات الالتفافية.

استراتيجيات التحسين:

استكشاف أنظمة علاجية مركبة مع مثبطات SHP2، ومثبطات EGFR، وغيرها.

تطوير مثبطات KRAS من الجيل التالي (مثل Adagrasib) للتغلب على مقاومة الأدوية.

ملخص

يُمثل Sotolacib إنجازًا كبيرًا في تطوير العلاج المُستهدف لـ KRAS من حالة “غير قابلة للعلاج” إلى التطبيق السريري، مما يُوفر فوائد بقاء للمرضى الذين يعانون من طفرات مُحددة. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتحسين استراتيجيات الجرعات، وتوسيع نطاق المؤشرات، واستكشاف حلول أكثر دقة لمقاومة الأدوية.

للمزيد